Por décadas, o câncer de rim foi o tumor em que a quimioterapia não funcionava. Testou-se, e não funcionou. Isso soa como má notícia, e por muito tempo foi, mas teve um efeito lateral decisivo: como o caminho de sempre estava fechado, o tratamento do câncer de rim foi empurrado para outra direção bem antes dos demais tumores. E foi ali que as coisas mudaram.
Uma delimitação antes de começar, porque ela muda tudo o que vem a seguir. O tipo mais comum de câncer de rim é o carcinoma de células claras, que responde por cerca de três em cada quatro casos, e é dele que trata tudo o que está descrito aqui. Os subtipos menos frequentes, como o papilífero e o cromófobo, têm biologia diferente, foram excluídos dos estudos citados adiante e seguem caminho próprio, que se discute caso a caso. Se o seu laudo traz um desses nomes, os números deste texto não descrevem a sua situação.
Por que a quimioterapia não pega
A quimioterapia clássica mira células que se multiplicam rápido. O carcinoma de células claras não depende tanto dessa velocidade, e por isso escapa da lógica do tratamento que funciona em tantos outros tumores.
O que define essas células é outra coisa: elas costumam perder a função de um gene chamado VHL. Sem ele, uma proteína chamada HIF, que normalmente só aparece quando falta oxigênio, deixa de ser degradada e fica ativa o tempo todo. O HIF ligado manda o organismo construir vasos, e o tumor passa a viver de uma rede de vasos que ele mesmo mandou fabricar.
Isso não explica por que a quimioterapia falha, mas abre outra porta. Um tumor que depende tanto do próprio suprimento de sangue tem um ponto de ataque evidente, e foi por aí que a primeira geração de tratamentos entrou.
Cortar o suprimento
Esses medicamentos se chamam antiangiogênicos e são terapias dirigidas a um alvo. No rim, são comprimidos de uma classe conhecida como inibidores de tirosina quinase: sunitinibe, pazopanibe e cabozantinibe entre os testados isoladamente, e axitinibe e lenvatinibe dentro das combinações que aparecem adiante.
O que eles fazem é bloquear o sinal do VEGF, a mensagem que o tumor usa para mandar construir vasos. Sem vasos novos, o tumor perde a capacidade de crescer e frequentemente encolhe.
Quando o primeiro desses comprimidos foi comparado ao que existia antes, um tratamento à base de interferon, o resultado mudou o padrão de cuidado de uma vez. Por cerca de uma década, essa foi a espinha dorsal do tratamento do câncer de rim avançado. Continua em uso, com uma limitação conhecida: o tumor costuma encontrar rotas alternativas com o tempo, e o efeito não dura para sempre.
Soltar o freio da defesa
O câncer de rim é também um dos tumores em que o sistema de defesa do próprio corpo, quando liberado, consegue agir de verdade. A imunoterapia não ataca o tumor: ela retira freios moleculares que o tumor usa para desligar os linfócitos que o reconheceriam.
O que ela acrescentou não foi encolher mais tumor. Foi outra coisa, mais difícil de perceber num exame isolado e mais importante no longo prazo: existe um grupo de pacientes que mantém a doença controlada por muitos anos, e é esse prolongamento que se busca.
Isso não substitui o que os comprimidos fazem, nem significa que eles falham e a imunoterapia funciona. São mecanismos de naturezas diferentes, que agem em tempos diferentes e falham de formas diferentes, e é exatamente por isso que hoje eles são combinados.
As duas famílias de combinação
Hoje o tratamento inicial da doença avançada raramente é um medicamento sozinho. Existem duas maneiras de combinar, e elas têm perfis diferentes.
Duas imunoterapias juntas. É a combinação de nivolumabe com ipilimumabe, que age exclusivamente pelo sistema de defesa, sem comprimido antiangiogênico. A marca dela é a duração: em parte dos pacientes, o controle obtido se mantém por anos. Foi nessa combinação que se demonstrou o benefício nos grupos de risco intermediário e desfavorável.
Imunoterapia com o comprimido antiangiogênico. Aqui se soma um imunoterápico a um dos comprimidos, e várias duplas desse tipo foram testadas e aprovadas nesse desenho. A marca é outra: como o antiangiogênico age rápido sobre os vasos, o tumor costuma reduzir mais cedo, e a proporção de pacientes que apresenta redução é alta.
Todas essas combinações foram comparadas com o comprimido isolado, e todas se mostraram superiores a ele. O que não dá para fazer é comparar uma combinação com a outra: foram estudos diferentes, com populações e formas de medir diferentes, e nenhum deles colocou uma combinação frente a frente com a outra. Quem procura um ranking não vai encontrar, e essa ausência é honesta, não uma lacuna de informação.
A conta da tolerância
Nenhum desses tratamentos é leve, e os dois caminhos incomodam de maneiras distintas.
O comprimido antiangiogênico pode causar pressão alta, cansaço, diarreia, feridas na boca e alterações na pele das mãos e dos pés. Nem todo mundo apresenta esses efeitos, e a intensidade varia bastante de uma pessoa para outra. Quando aparecem, costuma ser cedo, o que permite acompanhá-los de perto, e boa parte deles melhora com ajuste de dose.
A imunoterapia funciona de outro jeito, e há um dado do estudo da imunoterapia dupla que ilustra bem. Comparada ao comprimido, ela teve menos eventos graves relacionados ao tratamento, 46% contra 63%. Mas, no mesmo estudo, o dobro de pessoas precisou interromper o tratamento por causa de efeito colateral: 22% contra 12%. Os dois dados são verdadeiros e dizem coisas diferentes.
A explicação está na natureza do problema. A reação da imunoterapia é o sistema de defesa atacando um órgão saudável, e por isso costuma exigir corticoide para ser controlada, podendo não regredir depois que o tratamento termina quando atinge glândulas como a tireoide. Quando ela acontece, os alvos mais frequentes são intestino, com diarreia, tireoide, fígado, pulmão e pele. E há uma característica que muda a conduta prática: essas reações podem aparecer tarde, semanas ou meses depois do início, inclusive depois de o tratamento terminar. Sintoma novo durante a imunoterapia, ou no período seguinte a ela, se comunica logo, não se espera passar.
Como se escolhe
Não existe uma resposta única, e a decisão passa por camadas.
- O subtipo, antes de tudo. É a primeira bifurcação. Tudo o que está descrito acima vale para células claras.
- O grupo de risco, calculado a partir de fatores como o tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento, exames de sangue e o estado geral da pessoa. É ele que orienta a escolha entre as duas famílias de combinação, e para quem está no grupo de risco favorável a conversa é diferente, com as opções que incluem antiangiogênico pesando mais.
- A velocidade com que é preciso responder. Havendo sintoma importante ou muita doença, uma combinação com antiangiogênico costuma reduzir o tumor mais rápido, porque a resposta ao comprimido aparece cedo.
- O que a pessoa tem além do câncer. Doença autoimune, uso de corticoide, pressão alta de difícil controle e outras condições pesam de formas diferentes em cada esquema.
Por que nem sempre se retira o rim
Durante muitos anos, retirar o rim doente fez parte do tratamento mesmo quando a doença já estava espalhada. Era rotina, e a lógica parecia sólida: diminuir a quantidade de tumor no corpo antes de tratar o resto. É por isso que a pergunta aparece com frequência de quem tem doença metastática e não foi operado.
Essa prática foi testada de frente. Um estudo com 450 pessoas de risco intermediário e desfavorável comparou operar e depois tratar contra ir direto para o medicamento, e quem foi tratado sem a cirurgia viveu pelo menos tanto quanto quem operou antes. A cirurgia não acrescentou, e deixou de ser automática.
Ela continua tendo papel em situações específicas, sobretudo quando as metástases são poucas e localizadas, cenário em que retirar ou irradiar essas lesões pode fazer diferença. É uma decisão individual, tomada com base no conjunto do caso.
O que esperar
Esses tratamentos não são cura para a maioria das pessoas com doença avançada. O que mudou, e mudou muito, é que o controle da doença por períodos longos deixou de ser exceção, e existe um grupo em que a resposta é profunda e duradoura ao ponto de mudar o horizonte inteiro da conversa. Não é a maioria, mas também não é raridade.
O que mais mudou não foi o número de opções depois, e sim a força do que se usa no começo: as melhores combinações subiram para a primeira linha. Quando um esquema para de funcionar, existem outras opções e existe também a possibilidade de participar de um estudo clínico, que no câncer de rim tem sido uma via ativa.
Os estudos que firmaram tudo isso são de 2018 a 2021, e a pesquisa não parou neles: o próprio HIF, aquela proteína do começo do texto, virou alvo de medicamentos que já estão sendo testados na doença avançada.
Se você chegou aqui procurando os sinais, os fatores de risco ou o que fazer diante de um nódulo achado por acaso, tratei disso no texto sobre o câncer de rim.
Conduzo o tratamento medicamentoso do câncer de rim avançado e o seguimento de longo prazo, incluindo o manejo dos efeitos colaterais e a decisão de quando é hora de trocar de esquema. Estou à disposição, como oncologista, para avaliar o seu caso junto com você.
Este texto tem caráter informativo e educativo e não substitui a avaliação individual de cada caso por um profissional de saúde.
Dr. Juliano Cé Coelho, médico oncologista · CRM-RS 34989 · RQE 29213 · Porto Alegre/RS
Referências
- Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 2018.
- Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 2019.
- Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 2021.
- Motzer RJ, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 2021.
- Mejean A, Ravaud A, et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 2018.