Poucas palavras entraram tão rápido no vocabulário de quem convive com o câncer quanto imunoterapia. Ela costuma chegar à consulta trazida pelo próprio paciente, pelo filho que pesquisou à noite, pela reportagem que alguém viu. E quase sempre chega junto com uma expectativa parecida: a de que exista agora um tratamento que fortalece o corpo para que ele mesmo dê conta da doença.
A expectativa não está longe do que acontece, mas o mecanismo é diferente e um pouco mais interessante do que isso. Vale entender, porque essa diferença explica quase tudo o que as pessoas querem saber sobre o assunto: por que ela funciona muito bem em algumas pessoas e nada em outras, por que os efeitos colaterais não se parecem com os da quimioterapia, e por que o resultado, quando vem, às vezes dura tanto.
A frase que resume é esta: a imunoterapia não age sobre o tumor, age sobre a defesa do paciente.
Como uma medicação que não toca no tumor consegue tratá-lo
A quimioterapia age diretamente sobre as células que se multiplicam depressa, entre elas as do câncer. A imunoterapia não faz nada disso. Ela não entra na célula doente e não interrompe a divisão dela.
O que ela faz é retirar um freio.
O sistema de defesa precisa de mecanismos que o impeçam de atacar o próprio corpo, e eles funcionam como pontos de checagem na superfície dos linfócitos, as células que fazem o trabalho pesado da defesa. Quando esses pontos são acionados, o linfócito desliga. É o que evita que uma defesa normal se transforme numa doença autoimune.
Muitos tumores aprendem a acionar esses freios. Passam a exibir na própria superfície a molécula que desliga o linfócito, e a célula de defesa que estava indo atacar simplesmente para. O tumor não se torna invisível: ele se torna intocável.
As medicações de imunoterapia são anticorpos que se colocam no meio desse encontro e impedem o freio de ser acionado. A defesa que estava contida volta a trabalhar. É por isso que elas são chamadas de inibidores de checkpoint, que é a família de medicações a que a palavra costuma se referir no dia a dia dos tumores sólidos.
Note o que decorre daí: quem passa a agir contra o tumor não é o remédio, é o sistema de defesa da própria pessoa. Guardar essa ideia responde antecipadamente à maior parte das perguntas que vêm a seguir.
Por que ela não funciona em todo mundo
Se o tratamento depende da defesa do paciente, então ele só adianta quando existe defesa capaz de reconhecer aquele tumor. Retirar o freio de um exército que não sabe onde está o inimigo não muda nada.
E é exatamente isso que acontece em boa parte dos casos. Alguns cânceres são muito visíveis para o sistema imune, em geral os que acumularam muitas alterações genéticas ao longo do tempo. Outros passam quase despercebidos, e neles o desbloqueio encontra uma defesa parada por falta de alvo, não por excesso de freio.
Por isso vale dizer com franqueza: a imunoterapia não é uma opção universal. Ela mudou o que se pode esperar em várias doenças sem ter se tornado a resposta para todas.
O que o exame do tumor pode dizer sobre isso
Aqui é preciso desfazer uma simplificação que circula muito, a de que tudo depende de um exame do tumor. Não é assim. Em várias doenças a imunoterapia já faz parte do tratamento padrão independentemente de qualquer marcador, e o que define a indicação é o tipo de câncer e o momento em que ele está. Em outras situações, sim, o laudo entra na conta e ajuda a estimar a chance de resposta ou a escolher entre os esquemas.
Dois achados aparecem com frequência nessa segunda situação.
O primeiro é o PD-L1, que mede quanto o tumor exibe a molécula que aciona o freio. O resultado costuma vir como porcentagem, e quanto mais alta, maior tende a ser a chance de resposta. Vale saber que é um marcador frágil e imperfeito, e que ele não deve ser lido como um veredito: em muitos tumores o benefício da imunoterapia aparece independentemente dele, há pacientes com marcação baixa que respondem bem e pacientes com marcação alta que não respondem. Ele também não é o seu prognóstico.
O segundo é a instabilidade de microssatélites, que aparece no laudo como MSI ou como deficiência de reparo, dMMR. É uma falha no sistema que corrige os erros de cópia do DNA. O tumor que tem essa falha acumula uma quantidade enorme de alterações e acaba ficando muito visível para a defesa, que é precisamente a condição de que a imunoterapia precisa.
Esse segundo achado merece atenção porque ele ilustra melhor do que qualquer outro o raciocínio deste texto. Ele orienta o uso de imunoterapia em tumores de órgãos completamente diferentes, mais pela característica do tumor do que pelo lugar onde ele nasceu. Num estudo com pacientes que tinham essa alteração em vários órgãos, já tratados antes e sem boas alternativas, o tumor diminuiu de forma significativa em cerca de 30% deles, e entre os que responderam metade ainda mantinha a resposta quase quatro anos depois. É o retrato honesto do tratamento: funciona numa parte das pessoas, e nessa parte costuma funcionar por muito tempo.
No câncer de intestino com essa mesma característica, o cenário é dos mais bem estudados. Um estudo de grande porte mostrou vantagem clara da imunoterapia sobre a quimioterapia como primeiro tratamento, e a combinação de duas imunoterapias também foi testada nessa situação, em estudo de grande porte, com bom resultado. A escolha entre esses caminhos é individual e leva em conta o quadro de cada pessoa.
Vale acrescentar que o laudo às vezes aponta para outro caminho. Em alguns tumores ele encontra uma alteração específica para a qual já existe uma medicação dirigida, geralmente em comprimido, e nesses casos o tratamento inicial costuma ser essa medicação, mesmo quando os marcadores de imunoterapia estão favoráveis. É uma das explicações mais pedidas em consulta por quem esperava receber imunoterapia e recebeu outra coisa.
Como ela entra no tratamento
Aqui vale desfazer uma impressão comum, a de que imunoterapia é assunto de doença avançada e de última tentativa. Não é. As indicações se multiplicaram nos últimos anos e hoje ela aparece em muitos tipos de câncer e em muitos momentos: antes da cirurgia, depois da cirurgia, junto com a quimioterapia, e também na doença avançada. O objetivo, a duração e a leitura dos exames mudam bastante conforme o momento, e é razoável perguntar em qual desses cenários você está.
Quanto à forma de usar, quatro montagens dão conta da maior parte das situações, e a escolha entre elas depende do tipo de tumor, do laudo e das condições clínicas de cada um.
- Imunoterapia sozinha, reservada sobretudo a situações em que os exames indicam alta chance de resposta. É o esquema mais leve.
- Imunoterapia com quimioterapia, que é a combinação mais usada. A quimioterapia reduz a carga da doença mais rapidamente e parece tornar o tumor mais visível à defesa.
- Duas imunoterapias juntas, que bloqueiam freios diferentes. Entregam mais potência e também mais chance de inflamação em órgão saudável.
- Imunoterapia com uma medicação dirigida, combinação usada em algumas doenças, entre elas o câncer de rim avançado.
Aproveito para desfazer um mal-entendido que aparece muito: a imunoterapia não substituiu a quimioterapia. Nos protocolos mais usados no câncer de pulmão, por exemplo, as duas caminham juntas, e a quimioterapia continua fazendo parte do que dá certo. E quando a imunoterapia não funciona, o plano não acaba: muda-se de estratégia, e a quimioterapia costuma ser o passo seguinte.
O que esperar do tempo
Três coisas costumam surpreender quem começa, e as três decorrem do mesmo fio: quem está trabalhando é a defesa, não o remédio.
A resposta demora mais para aparecer. Não é raro que a primeira tomografia de reavaliação mostre pouca mudança em alguém que acabará respondendo bem, e isso exige mais paciência de todo mundo, inclusive da equipe.
Em vários esquemas o tratamento tem fim previsto, em geral em torno de dois anos, em vez de seguir indefinidamente. Parar algo que está funcionando parece contraintuitivo, e faz sentido dentro dessa lógica: se quem passou a controlar a doença foi o sistema de defesa, o controle pode se manter depois que a medicação sai. Em outros esquemas não existe parada programada, então pergunte qual é o caso do seu.
E o benefício, quando ocorre, tende a ser duradouro. Num estudo com pacientes de câncer de pulmão avançado com marcação alta de PD-L1, cerca de um terço dos que receberam imunoterapia estava vivo cinco anos depois, contra cerca de um sexto entre os que começaram com quimioterapia. É uma minoria em ambos os grupos, e é essa minoria que mudou o repertório dessas doenças: passou a existir um grupo de pessoas com doença avançada que segue bem por muitos anos.
Os efeitos colaterais têm outra natureza
Também aqui a lógica é a mesma. Se o que a medicação faz é liberar a defesa, o efeito indesejado típico é inflamação, e ela pode aparecer em qualquer órgão: intestino, pele, tireoide, fígado, pulmão, articulações. Não são os efeitos que as pessoas associam à quimioterapia, e o tratamento deles costuma ser feito com medicação que reduz a inflamação.
A magnitude depende bastante do esquema, e essa distinção vale mais do que qualquer média. Com imunoterapia isolada, os quadros de maior gravidade acontecem numa minoria, em torno de 13% em uma coorte de pacientes tratados após cirurgia de melanoma. Com duas imunoterapias combinadas o cenário é outro, e eventos graves chegaram a cerca de 59% dos pacientes no estudo que testou essa combinação em melanoma avançado. É parte do que se pesa ao escolher.
A maioria dessas manifestações é leve, e uma parte delas pode permanecer depois do fim do tratamento, sobretudo quando atinge glândulas como a tireoide, situação que costuma ser resolvida com reposição hormonal. É informação para se ter antes de começar, e não depois. Na prática, o que se pede é simples: sintoma novo se comunica à equipe em vez de ser tratado por conta, porque o desfecho depende muito de ser avaliado cedo.
O que levar dessa conversa
A imunoterapia mudou o que se pode esperar em várias doenças, e não é um tratamento que sirva a qualquer pessoa com qualquer tumor. As duas coisas são verdadeiras.
Se você está nesse momento, três informações ajudam. A indicação depende do exame do tumor, e não apenas do nome da doença, o que torna o laudo peça central da decisão. A existência de uma doença autoimune prévia, como artrite reumatoide, psoríase ou tireoidite, entra na conta e não é impedimento automático, mas precisa ser dita à equipe antes de a decisão ser tomada. E há situações em que o acesso a uma medicação nova acontece dentro de um estudo, caminho mais comum do que se imagina e que descrevi no texto sobre pesquisa clínica em câncer.
Uma dúvida prática que quase ninguém faz em voz alta: a imunoterapia é aplicada na veia, na sala de infusão, a cada poucas semanas, e a queda de cabelo que as pessoas associam ao tratamento do câncer não é característica dela.
Trato pacientes com câncer em tratamento com imunoterapia e acompanho tanto a resposta quanto os efeitos que ela pode provocar. Estou à disposição, como oncologista, para conduzir esse tratamento junto com você e sua família, e para discutir se ele tem lugar no seu caso.
Este texto tem caráter informativo e educativo e não substitui a avaliação individual de cada caso por um profissional de saúde.
Dr. Juliano Cé Coelho, médico oncologista · CRM-RS 34989 · RQE 29213 · Porto Alegre/RS
Referências
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