A cena é comum e passa sem ruído. A pessoa chega com cansaço de meses, apetite ruim e tontura ao levantar, e perdeu peso sem estar tentando. O exame não mostra nada de alarmante, e a história já traz uma explicação à mão: ela tratou um câncer, e quem tratou câncer costuma demorar a voltar ao que era. Nada nessa consulta empurra a conversa para o tratamento em si, que terminou anos antes e cujo nome ela talvez nem lembre direito. Se houve algum efeito durante o tratamento, ele foi manejado na época e ficou para trás.
Os eventos adversos imunorrelacionados que persistem depois do fim da imunoterapia não se parecem com câncer e não se parecem com efeito de remédio. Fica justamente aquilo que ninguém liga à imunoterapia, e é por isso que a pergunta não é feita.
O tamanho do fenômeno
Numa coorte retrospectiva de 387 pacientes tratados com anti-PD-1 após cirurgia de melanoma, em oito centros dos Estados Unidos e da Austrália, cerca de 69% tiveram algum evento imunorrelacionado durante o tratamento, e os de grau 3 a 5 ocorreram em 13% dos tratados. Boa parte desses quadros agudos pede avaliação no mesmo dia, e eles estão descritos em sinais de alarme no paciente em tratamento oncológico. Passadas mais de doze semanas do fim do tratamento, 43% ainda tinham algum evento em curso, quase sempre de intensidade leve, o que explica por que esse fenômeno demorou a ser descrito.
O mesmo grupo republicou a coorte com acompanhamento maior, mediana de quase três anos após o fim do tratamento, e o retrato ficou mais preciso nas duas direções. Cerca de um terço dos eventos crônicos acabou resolvendo, com tempo mediano de aproximadamente onze meses, ou seja, crônico não é sinônimo de permanente. E, ao fim do seguimento, 29% da coorte ainda tinha algo em curso: entre eles, quase 60% de grau 2 ou mais e um em cada quatro usando corticoide sistêmico, sendo que dois terços desses em reposição por inflamação de hipófise ou insuficiência adrenal.
17% ficaram com uma endocrinopatia persistente e 15% com uma sequela não endócrina. As duas metades são quase do mesmo tamanho.
Essa coorte é de melanoma em adjuvância, com anti-PD-1 isolado e sem um único paciente em combinação com anti-CTLA-4. Para a população de doença avançada existe uma revisão que reuniu 323 pacientes de 229 publicações, três quartos deles com doença metastática, e ela ajuda com uma ressalva dupla: cobre apenas os eventos não endócrinos e é compilação de casos publicados, portanto descreve comportamento e não incidência. Ali a persistência mediana foi de cerca de seis meses, metade dos casos passou disso, três em cada quatro precisaram de corticoide e em 60% a imunoterapia foi suspensa em definitivo.
Por que uns ficam e outros não
O que decide se um quadro fica é o tecido que a inflamação atingiu.
Inflamação que cede e tecido que se refaz. A imunoterapia funciona retirando um freio das células de defesa, e é esse desbloqueio que pode inflamar tecido sadio. Onde ele atingiu um epitélio com boa capacidade de renovação, o tecido se recupera e a função volta. É o caso do fígado, cuja hepatite crônica desapareceu por completo no seguimento longo daquela coorte, e em boa medida do intestino, cuja colite cronificou em apenas 6 de 44 casos. A colite é também o evento mais agressivamente tratado de todos, com corticoide, imunobiológico e suspensão definitiva da droga, então a baixa cronificação reflete em parte a conduta e não só a biologia do tecido.
Destruição do que não se refaz. Nas glândulas endócrinas a inflamação destrói células produtoras de hormônio que não se regeneram. O que resta não é uma inflamação a tratar, é um déficit a repor. É por isso que as endocrinopatias cronificaram em 83% dos casos, a taxa mais alta de todas, e por isso que corticoide em dose alta não costuma devolver a função dessas glândulas: ele age sobre a inflamação, e o que sobrou já não é inflamatório.
Autoimunidade que se automantém. É o terceiro caminho e o menos conhecido, e ele explica a metade não endócrina. Num estudo prospectivo de 60 pacientes com artrite induzida por imunoterapia, acompanhados por mediana de nove meses após o fim do tratamento, 53% ainda tinham artrite ativa, e a persistência foi maior em quem usou imunoterapia por mais tempo, em quem recebeu esquema combinado e em quem teve vários eventos. Não há destruição de glândula aqui: o processo simplesmente não desliga. O próprio grupo da coorte de melanoma registra a dúvida em aberto, entre uma autoimunidade que segue queimando devagar e um quadro que já se esgotou e deixou sequela.
Naquela coorte, idade, sexo, momento em que o evento apareceu e uso de corticoide não se associaram à chance de cronificação. Nada do que foi observado ou feito durante o tratamento permitia prever quem ficaria com sequela.
As glândulas
Tireoide. É o achado que mais deixa consequência permanente. Um consenso internacional de definições publicado em 2025, construído por painel de endocrinologistas e oncologistas, reúne as estimativas: em ensaios clínicos, 4,7% com ipilimumabe, 8,8% com nivolumabe e 15,6% com pembrolizumabe; fora do ambiente de pesquisa as séries encontram faixas mais amplas, de cerca de 10% a um terço em anti-PD-1 e de 37% a 42% em combinações.
O padrão é uma tireoidite destrutiva: fase de tireotoxicose, muitas vezes leve, que dura poucas semanas e se resolve sozinha, seguida de hipotireoidismo que se instala. A reposição de levotiroxina, uma vez iniciada, segue habitualmente por tempo indeterminado, com uma minoria que recupera função ao longo dos anos. A fase tireotóxica da tireoidite não é doença de Graves. O Graves também ocorre nesses pacientes, e o diagnóstico exige achados clínicos, anticorpo antirreceptor de TSH e imagem, não só a duração do quadro. E o hipotireoidismo dessa origem produz exatamente o conjunto de queixas de quem tratou câncer: cansaço, intolerância ao frio, ganho de peso, constipação, humor rebaixado.
Hipófise e adrenal. É o bloco de maior consequência. A inflamação da hipófise ocorre em 0,5% a 1,1% de quem recebe anti-PD-1 ou anti-PD-L1 isolado, em torno de 5,6% com anti-CTLA-4 e entre 8,8% e 10,5% nos esquemas que combinam as duas classes. A faixa depende do esquema: onde entra um anti-CTLA-4, o risco sobe.
A consequência mais comum é a deficiência de ACTH, com insuficiência adrenal secundária, e o consenso registra que esse efeito é quase sempre permanente. Corticoide em dose alta não é usado de rotina para isso, porque a evidência de que previna ou reverta o déficit é limitada. Há uma exceção, e ela é a que mais interessa a quem não é oncologista: na fase aguda, cefaleia intensa ou sinais de compressão do quiasma óptico pedem corticoide em dose alta e avaliação imediata. É a única apresentação hipofisária que não espera.
Existe também a adrenalite, abaixo de 1%, que produz insuficiência adrenal primária e demanda reposição de glicocorticoide e de mineralocorticoide, ao contrário da forma secundária. As duas exigem reposições diferentes, e é isso que separa uma da outra na prática. Nos poucos casos publicados, o diagnóstico veio em mediana cerca de dez semanas depois do início da imunoterapia.
Quando a origem é hipofisária, o hipotireoidismo é central: o TSH sai normal ou baixo, e quem for investigar precisa do T4 livre. A triagem habitual de tireoide não alcança essa situação: um TSH normal não a exclui.
Insuficiência adrenal crônica se manifesta como cansaço que não melhora com repouso, perda de apetite, náusea, tontura ao levantar, perda de peso e, com frequência, humor deprimido. Sobrepõe-se ao que se espera de quem atravessou tratamento pesado e ao que se espera de um quadro depressivo. A descompensação aguda pode ser precipitada por uma infecção banal ou por um procedimento. Daí uma implicação prática: essas pessoas usam corticoide de reposição de forma contínua, e as diretrizes orientam aumento de dose em situações de estresse, como infecção, cirurgia ou procedimento maior, definido por quem faz a reposição. Essa informação raramente acompanha o paciente até quem realiza o procedimento, porque não costuma constar de nenhum lugar visível do prontuário.
Diabetes de início abrupto. Raro, entre 0,2% e 1,4%, e com comportamento próprio: instala-se pela destruição das células produtoras de insulina, cerca de 70% dos casos abrem com cetoacidose e a produção própria de insulina já está praticamente ausente ao diagnóstico, sem a fase de lua de mel do diabetes tipo 1 clássico. É insulina desde o início. A cetoacidose pode se manifestar quando o corticoide usado para outro evento é desmamado.
O que não é glândula e mesmo assim fica
Fora das glândulas, quatro quadros respondem pela maior parte do que persiste, e são os que mais chegam a consultório não médico.
Artrite. Na coorte de melanoma, cronificou em 22 de 45 casos, e o estudo prospectivo citado acima encontrou artrite ativa em mais da metade dos pacientes meses depois do fim do tratamento. Apresenta-se como dor e rigidez articular, muitas vezes em pequenas articulações. Por limitar função, a queixa costuma ser levada a quem trata função. O que muda a conduta é que existe aqui uma causa a mais na lista, e ela não se comporta como descondicionamento: não cede com progressão de carga.
Boca seca. Persistiu em 9 de 17 casos. A xerostomia mantida traz cárie, doença periodontal, dificuldade com prótese e desconforto para mastigar, com repercussão direta sobre alimentação e peso, o que a torna assunto de odontologia e de nutrição ao mesmo tempo.
Nervos e olhos. Incomuns e entre os que mais persistiram, em 11 de 15 e 5 de 8 casos respectivamente, denominadores pequenos que pedem cautela na leitura. Do lado neurológico, a perda axonal é destruição de célula que não se refaz, ou seja, é o segundo mecanismo aplicado ao nervo, e se traduz em dormência, dor e alteração de marcha. Do lado ocular, olho seco e uveíte estão entre as apresentações descritas.
Pele. O evento agudo mais frequente de todos, e uma parte dele não some: a dermatite figurou entre os quadros ainda presentes no seguimento mais longo. O exemplo mais claro é o vitiligo, que persistiu em dois terços dos casos em que ocorreu e que é, ele próprio, destruição de melanócitos que não se regeneram. É o mesmo mecanismo das glândulas, num tecido que não se investiga por hormônio nenhum.
Quando o quadro aparece muito depois
Parte dos eventos aparece muito depois da última dose. Num levantamento de 795 pacientes internados por evento imunorrelacionado, a mediana entre o início da imunoterapia e a internação foi de menos de três meses, mas 15% se apresentaram entre seis e doze meses depois da primeira exposição e 11% mais de doze meses depois. Os sistemas com maior proporção de apresentação tardia foram dois que ninguém associa a imunoterapia: rim, em 10 de 32 casos, e sangue, em 5 de 23. Creatinina e hemograma de rotina alcançam esses dois antes de eles virarem sintoma.
O que perguntar e o que registrar
A pergunta sobre imunoterapia prévia não tem prazo de validade, e ela raramente é oferecida de forma espontânea, porque a própria pessoa considera aquele capítulo encerrado. O que interessa cabe em qualquer atendimento: qual medicação, se o esquema tinha uma ou duas imunoterapias, por quanto tempo e quando terminou, se houve algum evento e em qual órgão, e se ficou alguma reposição hormonal.
Desses, o que não pode faltar no registro é o corticoide de reposição. É ele que transforma um quadro estável em urgência quando o paciente pega uma infecção ou vai para um procedimento.
O acompanhamento oncológico não acaba: ele vai se espaçando conforme os anos passam sem doença. O que não acompanha o paciente é a informação, que fica no prontuário de um serviço enquanto ele circula por vários outros. Uma conversa com o oncologista que conduziu o tratamento recupera o que foi usado, em que dose, por quanto tempo e o que ficou de reposição.
Quem vê a pessoa em intervalos curtos costuma notar antes o que não aparece numa consulta isolada: o cansaço que não acompanha o humor, a queda postural na aferição de sinais vitais, o peso caindo entre uma sessão e outra, a boca seca que mudou a alimentação. Nenhuma dessas observações chega a quem investiga se não for dita.
A maior parte do que persiste é de baixa intensidade, boa parte se resolve com o tempo, e o que sobra costuma ser administrável com uma reposição simples e barata, num paciente que está vivo e sem doença graças exatamente ao tratamento que deixou aquela marca. É uma troca boa, e ela só depende de a pergunta ser feita.
Este texto tem caráter informativo e educativo e não substitui a avaliação individual de cada caso por um profissional de saúde.
Dr. Juliano Cé Coelho, médico oncologista · CRM-RS 34989 · RQE 29213 · Porto Alegre/RS
Referências
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